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西地那非研发历程全览

发布者:武汉德美凯生物科技有限公司  发布时间:2016-01-05  阅读:1614次
西地那非研发历程全览

西地那非(Sildenafil)

 目 录 
16.1 研究背景 16.4 西地那非与肺动脉高压
16.2 UK-92480 的发现与活性研究 16.5 西地那非的其他临床效应
16.3 西地那非与男性阴茎勃起障碍 16.6 西地那非与 PDE5 结合模式分析
 ——从实验室到临床 16.7 其它选择性 PDE5 抑制剂
16.3.1 西地那非的早期临床研究 16.8 西地那非所引发的思考和借鉴
16.3.2 西地那非的全面临床研究 参考文献

  西地那非研发大事纪
  
1986 年 辉瑞公司成立研究小组寻找选择性 PDE5 抑制剂
1989 年 UK-92480(即后来的西地那非)被选为治疗心血管疾病的候选药
1990 年 Ignarro 等人证实在性刺激下,海绵体神经释放神经递质 NO
1991 年 辉瑞研究人员 Ellis 和 Terrett 认为 PDE5 抑制剂有治疗 ED 的可能
1991 年 健康志愿者单剂量服药,进行了针对心绞痛的早期临床一期研究
1991-2000 年 多份基础研究报告报道了 PDE5 在肺血管中的潜在作用;在肺循环高压的
  实验模型中研究扎普司特和其他 PDE5 抑制剂
1992 年 健康志愿者连续多次服药,发现西地那非有引起阴茎勃起的副作用
1992 年 进行了首次针对心绞痛的二期临床研究,西地那非只有微弱的血流动力学
  效应
1993 年中 作为治疗心血管疾病的药物,西地那非的临床研究正式宣告失败
1993 年末 在英国布里斯托尔进行针对 ED 的小规模临床研究
1994 年初 针对 ED 的第二次初步临床研究证实单次服用西地那非也有治疗作用
1994 年 辉瑞研究人员确证阴茎海绵体组织中存在 PDE5 以及西地那非治疗 ED 的作
  用机制
1994-1997 年 开展了 21 个独立的总共超过 4500 名受试者的临床研究
1998 年 3 月 美国 FDA 批准西地那非上市,用于 ED 的治疗,商品名为 Viagra®
1998-2000 年 进行了一次编号为 Pfizer study 1024 的小规模临床研究,评价不同剂量的西
  地那非肺循环高压的治疗效果
2000 年 报道了一名患有特发性 PAH 病人长期服用西地那非成功治疗的案例
2002 年 进行了针对 PAH(肺动脉高压)的随机临床 III 期研究(SUPER-1)
2005 年 6 月 美国 FDA 批准西地那非上市,用于 PAH 的治疗,商品名为 Revatio®


16.1 研究背景

20 世纪 80 年代,辉瑞(Pfizer)欧洲研究中心的科研人员一直致力于寻找用于治疗包

括心绞痛在内的几种心血管疾病的新方法。当时,硝酸酯类化合物是心绞痛发作短期治疗的

有效药物,但是其在治疗开始之后的较短时间内即可产生耐受性,从而限制了硝酸酯类化合

物长期治疗心绞痛的临床应用价值。

于此同时,硝酸酯类化合物的作用机制已经被阐明,作为一氧化氮(NO)外源性供体,

硝酸酯类化合物在平滑肌细胞内经由谷胱甘肽转移酶催化释放出 NO,NO 与鸟苷酸环化酶

(GC)结合并激活其活性,催化三磷酸鸟苷(GTP)转变为环磷酸鸟苷(cGMP),增加细

胞内第二信使 cGMP 的含量,进而减少细胞内 Ca2+释放和细胞外 Ca2+内流,从而松弛血管

平滑肌,降低心脏的前、后负荷,也可改善心肌的供血量。此外,硝酸酯类化合物产生的

NO 可抑制血小板聚集、粘附,也有利于心绞痛的治疗。

 

硝酸酯类化合物容易产生耐受性,因此寻找到无快速耐受性可用于心绞痛和高血压长期

治疗的药物成了当时一个重要的课题。科研人员试图通过阻断第二信使 cGMP 的降解达到

治疗心绞痛的目的。当时人们已经认识到环核苷酸是由磷酸二酯酶(PDE)降解的,目前发

现 PDE 超家族至少有 11 个家族成员[1, 2],而在 80 年代中期,已经有 5 个磷酸二酯酶(PDE)

家族成员被发现,其所起的生物学功能也已被较清楚地认识[3],其中 PDE3、PDE4 催化降

解环磷酸腺苷(cAMP),PDE5 催化降解 cGMP,PDE1、PDE2 同时催化降解 cAMP 和 cGMP。


PDE5 是由 Francis 等人在 1980 年首次从大鼠的肺中分离纯化得到[4]。由于当时已经知道

PDE5 集中分布于血管平滑肌和血小板中,选择性抑制 PDE5 可以同时起到血管舒张和抗血

小板凝集的作用,因此,PDE5 成为了治疗心绞痛发作的理想靶标。1986 年,辉瑞公司成立

了一个研究小组,尝试寻找选择性 PDE5 抑制剂。

 

表 1. PDE 家族成员特异性底物与组织分布

 PDE 家族成员 亚型 特异性底物 组织分布
    
 1 A, B, C cGMP,cAMP 大脑,心脏,肾脏,肝脏,骨骼肌,血管和内脏平滑
    肌
 2 A cAMP,cGMP 肾上腺皮质,大脑,海绵体,心脏,肾脏,肝脏,内
    脏平滑肌,骨骼肌
 3 A, B cAMP,cGMP 海绵体,心脏,血小板,血管和内脏平滑肌,肝脏,
    脂肪组织,肾脏
 4 A, B, C, D cAMP 肾脏,肺,肥大细胞,大脑,心脏,骨骼肌,血管和
    内脏平滑肌,甲状腺,睾丸
 5 A cGMP 海绵体,血小板,血管和内脏平滑肌
 6 A, B, C cGMP 视网膜杆状和锥状细胞
 7 A, B cAMP 骨骼肌,心脏,淋巴细胞
 8 A, B cAMP 分布广泛;睾丸、卵巢、小肠、结肠中高度分布
 9 A cGMP 分布广泛;脾脏、小肠、大脑中高度分布
 10 A cAMP,cGMP 壳核,尾状核,睾丸,甲状腺
 11 A cAMP,cGMP 海绵体,阴茎血管,平滑肌细胞,睾丸,垂体,肝脏,
    肾脏,前列腺,心脏
    


16.2 UK-92480 的发现与活性研究[5]

在此之前,很少有选择性 PDE5 抑制剂的报道,世界上第一个被报道的 PDE5 抑制剂是

扎普司特(表 2,zaprinast,M&B 22948)。扎普司特起初作为抗过敏药物而被开发[6],但是

其具有舒张血管的作用,是利用从兔血小板分离出来的 PDE5 筛选发现的。扎普司特与 PDE5

具有微弱的亲和力,与 PDE1 相比,其对 PDE5 具有一定的选择性。

为了提高扎普司特的活性和选择性,辉瑞公司的药物化学家合成了一系列 2-烷氧基苯

基取代的杂环化合物,其中母核为吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮类化合物的活性和选择性有了明显

的提高(例如化合物 2,表 2)。该类化合物的母核与 cGMP 中的碱基鸟嘌呤具有相似的形

状、大小和偶极矩(图 2),推测该类化合物通过模拟 cGMP 竞争性结合 PDE5。因此,在 3

位引入较大的取代基可能会填充至 PDE 活性中心原先被核糖占据的空间,考虑到 cGMP 与

PDE 活性中心相结合时的构象,在苯环 5’位引入取代基可能将替代磷酸酯在结合时所起的


角色。按照这一思路,科研人员开始对吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮进行改造,具体构效关系如下

(表 3):

(1) 与化合物 2 相比,将 3 位的甲基换成正丙基时(化合物 3),对 PDE5 的抑制活性提

高 12 倍,选择性提高近 3 倍;去掉吡唑上 1 位甲基时(化合物 4),活性降低;

(2) 苯环上 2’位乙氧基换成氢原子时(化合物 5),活性下降约 200 倍;2’位为羟基、环

丙基甲氧基、硝基或者是甲磺酰胺基时(化合物 6-9)活性均下降;构效关系以及单

晶 X 射线衍射表明,2’位烷氧基上的氧与嘧啶酮中-NH-的氢形成氢键从而维持苯环

与吡唑并嘧啶酮形成平面结构;

(3) 苯环上 5’位取代基可以有较大的变化范围,当 5’位上为磺酰氨基时(化合物 10-13),

活性进一步增加,并且水溶性增加。

 

图 2. 对 cGMP 和苗头化合物 2 的模拟研究

 


综合酶水平活性、选择性、溶解度以及体内活性等方面的评价,辉瑞公司选择化合物


10 为候选药物,编号为 UK-82480,即为后来的西地那非(sildenafil)。

表 3. 吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮类化合物的构效关系

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


16.3 西地那非与男性阴茎勃起障碍——从实验室到临床[7, 8]

1989 年,西地那非以其枸橼酸盐的形式被推入全面临床前研究,并在 1991 年进入临床

研究,用于治疗高血压和心绞痛。在这一阶段,辉瑞的研究人员认为西地那非与硝酸甘油具

有相似的药理作用,可以升高 cGMP 的水平,舒张血管平滑肌,抑制血小板凝集。并且,

西地那非不直接产生 NO 而是作用于 NO 的下游通路,因此,西地那非被认为将不会具有与

直接升高 NO 水平而产生的以及自由基相关的副作用,从而避免硝酸酯类化合物易产生快速

耐受性的缺点。临床前研究表明,西地那非确实能够同时舒张动、静脉血管,抑制血小板凝
集[9, 10]。


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